摘要：

他汀類藥物的抗癌特性是有爭(zhēng)議的，并且可能取決于具體情況。最近對(duì)人肺腺癌的病理學(xué)/流行病學(xué)研究表明，在他汀類藥物使用者中，促腫瘤巨噬細(xì)胞減少與向低級(jí)別腫瘤的轉(zhuǎn)移相關(guān)，但矛盾的是，與非使用者相比，生存率更差。為了研究所涉及的機(jī)制，我們對(duì)用阿托伐他汀治療的小鼠肺腺瘤/腺癌模型進(jìn)行了表征。在這里，我們顯示阿托伐他汀通過抑制促腫瘤巨噬細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境的募集來抑制癌前疾病，部分表現(xiàn)為抑制Rac介導(dǎo)的CCR1配體分泌。然而，長期的阿托伐他汀治療會(huì)導(dǎo)致耐藥性和肺腺瘤進(jìn)展為侵襲性疾病。+骨髓細(xì)胞和三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)。這些發(fā)現(xiàn)表明，從長期來看，阿托伐他汀在肺腺癌中的任何化學(xué)預(yù)防功能都被間質(zhì)重塑所覆蓋，從而為使用他汀類藥物的肺腺癌患者的不良生存率提供了機(jī)制見解。

介紹

他汀類藥物是廣泛使用的降膽固醇藥物，可抑制甲羥戊酸途徑的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶，以促進(jìn)膽固醇生物合成和類異戊二烯的產(chǎn)生。除了降低膽固醇的功能外，他汀類藥物已被證明在多種動(dòng)物模型中發(fā)揮體內(nèi)抗癌活性，并在體外誘導(dǎo)幾種癌細(xì)胞系的細(xì)胞周期停滯或凋亡。通過甲羥戊酸途徑產(chǎn)生類異戊二烯對(duì)于RAS/RHO家族小GTP酶的蛋白質(zhì)異戊二烯化至關(guān)重要，而小GTP酶的C端異戊二烯化是其膜錨定和激活的先決條件。通過抑制甲羥戊酸途徑抑制小GTP酶異戊二烯化已被提議作為支持他汀類藥物抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)功能的關(guān)鍵機(jī)制之一。

許多流行病學(xué)研究表明，他汀類藥物的使用與降低癌癥發(fā)病率/癌癥相關(guān)死亡率之間存在關(guān)系。然而，他汀類藥物的使用與癌癥發(fā)病率/死亡率之間的因果關(guān)系仍然難以捉摸。值得注意的是，主要用于研究他汀類藥物對(duì)心血管疾病的預(yù)防作用的隨機(jī)試驗(yàn)的二次分析未能證明其抗癌作用，盡管這可能是由于大多數(shù)試驗(yàn)的觀察期相對(duì)較短。我們最近報(bào)道說，他汀類藥物的使用與人肺腺癌的腫瘤實(shí)質(zhì)和間質(zhì)區(qū)域中CD68+CD163+促腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)比例的降低有關(guān)。然而，這種抑制作用僅限于原位區(qū)域，在侵襲區(qū)域未檢測(cè)到，這表明侵襲區(qū)域內(nèi)的TAM對(duì)他汀類藥物的作用無效。事實(shí)上，盡管原位TAM減少區(qū)域和他汀類藥物使用者向低級(jí)別腫瘤的轉(zhuǎn)變，使用他汀類藥物的同一肺腺癌患者隊(duì)列的預(yù)后略差于非使用者。這意味著他汀類藥物對(duì)局部疾病的任何有益作用在進(jìn)展為侵襲性腺癌期間被抵消。

為了研究他汀類藥物使用與肺腺癌進(jìn)展之間的因果關(guān)系和機(jī)制關(guān)系，我們利用了兩種本地的、基因工程的肺腫瘤發(fā)生小鼠模型：一種由BRAFV600E驅(qū)動(dòng)，可發(fā)展為癌前腺瘤，另一種是由BRAFV600E驅(qū)動(dòng)的。由KRASG12D導(dǎo)致腺癌發(fā)展。我們表明，體內(nèi)他汀類藥物治療可抑制這些模型中的早期肺腫瘤發(fā)展，有效抑制TAM積累，通過消除自分泌CC趨化因子分泌介導(dǎo)。然而，長期治療有助于在KRASG12D中進(jìn)展為晚期腺癌通過與Gr1+骨髓細(xì)胞積累和三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)發(fā)育相關(guān)的廣泛基質(zhì)重組建立模型。這些發(fā)現(xiàn)為他汀類藥物使用者肺腺癌發(fā)病率降低但使用他汀類藥物的肺腺癌患者預(yù)后較差的臨床觀察提供了機(jī)制見解。

方法與結(jié)果

我們首先使用了BRAFV600E小鼠肺模型，其中在Cre誘導(dǎo)后，癌前腺瘤被BRAFWT基質(zhì)巨噬細(xì)胞譜系細(xì)胞包圍。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，阿托伐他汀抑制BRAFV600E驅(qū)動(dòng)的肺腺瘤發(fā)展（見圖一、圖二）；阿托伐他汀抑制KRASG12D驅(qū)動(dòng)模型中的TAM積累（見圖三）；阿托伐他汀破壞自分泌CCR1信號(hào)（見圖四）；長期阿托伐他汀治療誘導(dǎo)進(jìn)展為浸潤性腺癌（見圖五）；Ly6C+單核細(xì)胞通過長期阿托伐他汀治療擴(kuò)增（見圖六）；阿托伐他汀誘導(dǎo)的腫瘤進(jìn)展與額外的驅(qū)動(dòng)突變無關(guān)（見圖七），沒有證據(jù)表明在阿托伐他汀耐藥腫瘤中進(jìn)行免疫編輯（見圖七）。

（圖一）

（圖二）

（圖三）

（圖四）

（圖五）

（圖六）

（圖七）

結(jié)論

總體而言，本文的數(shù)據(jù)證實(shí)了他汀類藥物在肺腺癌早期對(duì)TAM譜系細(xì)胞的療效，但要注意不要長期使用它們。我們的數(shù)據(jù)還表明，其他TAM靶向療法的臨床開發(fā)可能會(huì)受到類似耐藥性問題的阻礙。因此，需要全面了解基質(zhì)驅(qū)動(dòng)的耐藥性和TAM異質(zhì)性的機(jī)制基礎(chǔ)，以便制定更好的策略來有效靶向肺腺癌中的TAM。由于本研究中的BRAFV600E和KRASG12D模型都沒有特別的免疫原性，因此研究阿托伐他汀在免疫原性和進(jìn)行性肺腺癌模型中的影響也將很有趣。