摘要：

干眼?。?span style="font-family: "Times New Roman";">DED）是一種多因素的眼表疾病，影響全球數(shù)百萬(wàn)人，其特征是眼表炎癥和損傷。目前尚不清楚角膜自噬是否參與DED中觀察到的眼表炎癥。為了測(cè)試這種參與，干眼（DE）在由容納在一個(gè)可控環(huán)境的雌性C57BL/6小鼠中誘導(dǎo)皮下注射的東莨菪堿.在這些小鼠的角膜中檢測(cè)到自噬相關(guān)蛋白LC3B和ATG5的表達(dá)和自噬的激活。用自噬激活劑LYN-1604治療減輕了DE小鼠的臨床適應(yīng)癥，包括淚液產(chǎn)生和角膜熒光染色。LYN-1604還降低了角膜炎癥反應(yīng)產(chǎn)物的水平，包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）和基質(zhì)金屬蛋白酶-3和-9。相比之下，用自噬抑制劑3-MA治療DE小鼠會(huì)加劇DE的臨床適應(yīng)癥并增加炎癥反應(yīng)產(chǎn)物的水平。這是第一項(xiàng)表明自噬可以調(diào)節(jié)眼表炎癥水平的研究，表明調(diào)節(jié)自噬的藥物可以緩解眼表炎癥并治療DED。

介紹

干眼病（DED）是一種多因素的眼表疾病，在全球范圍內(nèi)發(fā)病率很高，其特征是淚膜失去穩(wěn)態(tài)，并伴有眼部癥狀，如眼睛刺激、流淚和畏光。淚膜不穩(wěn)定和高滲導(dǎo)致眼表炎癥和損傷，導(dǎo)致神經(jīng)感覺(jué)異常。角膜上皮屏障在DED中可能會(huì)受到損害。盡管DED的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但眼表炎癥在其發(fā)展中起著重要作用。引流淋巴結(jié)中的幼稚T淋巴細(xì)胞受到眼表抗原呈遞細(xì)胞（APC）的激活的刺激。效應(yīng)Th1和Th17細(xì)胞隨后將細(xì)胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）分泌到眼表，造成損傷并促進(jìn)慢性炎癥。因此，DED的治療旨在抑制眼表炎癥、增強(qiáng)淚膜穩(wěn)定性、降低淚液滲透壓、維持角膜穩(wěn)態(tài)和緩解眼部刺激。

自噬是一種自噬的細(xì)胞過(guò)程，影響炎癥細(xì)胞（包括淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）的存活、穩(wěn)態(tài)和發(fā)育，這些細(xì)胞在多種炎癥疾病的機(jī)制和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。自噬不斷捕獲老化或受損的細(xì)胞物質(zhì)，用于溶酶體降解和再循環(huán)。當(dāng)自噬通量長(zhǎng)期升高或缺乏時(shí)，健康就會(huì)受到影響。自噬被證明發(fā)生在淚腺中（LG）的干眼（DE）小鼠模型，表明自噬可以防止進(jìn)一步的腺泡細(xì)胞損傷并維持正常的LG功能。此外，干燥綜合征患者淚膜和結(jié)膜上皮細(xì)胞的自噬增強(qiáng)或失調(diào)。然而，目前尚不清楚角膜自噬是否參與DED中觀察到的眼表炎癥。

此次動(dòng)物實(shí)驗(yàn)通過(guò)測(cè)定DE小鼠角膜自噬的發(fā)生和激活，探討角膜自噬與DED眼表炎癥之間的關(guān)系。該研究還評(píng)估了自噬激活劑和自噬抑制劑對(duì)這些小鼠自噬、炎癥抑制劑的表達(dá)和DE癥狀的影響。

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方法與結(jié)果

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)通過(guò)建立DE模型小鼠進(jìn)行研究。結(jié)果顯示干眼模型對(duì)角膜染色用熒光素鈉和淚液產(chǎn)生（見(jiàn)圖二），檢測(cè)DE小鼠角膜上的自噬（見(jiàn)圖三）；DE中角膜屏障的破壞與炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生增加有關(guān)，尤其是TNF-α、MMP-3和MMP-9。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，炎癥信號(hào)的角膜表達(dá)（見(jiàn)圖四）；研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，LYN-1604增強(qiáng)和3-MA抑制DE小鼠角膜中的自噬（見(jiàn)圖五），自噬激活劑對(duì)淚液產(chǎn)生和眼表?yè)p傷的影響（見(jiàn)圖六），自噬激活對(duì)炎癥水平的影響（見(jiàn)圖七）。

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結(jié)論

目前，DE的治療方法是使用潤(rùn)滑眼表的人工淚液或減少眼表炎癥的局部抗炎劑。其他治療選擇，包括全身抗炎藥，可用于對(duì)局部滴眼液無(wú)反應(yīng)的患者。自噬通過(guò)影響炎癥細(xì)胞的存活條件和改變細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄、加工和分泌來(lái)調(diào)節(jié)炎癥。相反，自噬受細(xì)胞因子水平的調(diào)節(jié)。因此，作者評(píng)估了自噬調(diào)節(jié)劑可以緩解與DE相關(guān)的眼表炎癥。

總之，本研究表明自噬在DED的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。含有自噬激活劑的滴眼液的應(yīng)用可能在臨床上用于治療DED。本研究發(fā)現(xiàn)為臨床炎癥抑制劑在眼表疾病治療中的應(yīng)用提供了見(jiàn)解。需要進(jìn)一步研究評(píng)估自噬與DED發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系，以便為DED提供更好的治療。此外，下一步將使用更多方法檢測(cè)。